Augmentation des niveaux de glutamate et de glutamine et leur relation avec les astrocytes et les transmissions dopaminergiques dans le cerveau des adultes autistes

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 11655 (2023) Citer cet article

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L’augmentation du tonus neuronal excitateur a été impliquée dans l’autisme, mais son mécanisme reste insaisissable. Les signaux amplifiés du glutamate peuvent provenir de circuits glutamatergiques améliorés, qui peuvent être affectés par l'activation des astrocytes et la signalisation suppressive de la neurotransmission dopaminergique. Nous avons testé cette hypothèse en utilisant la spectroscopie de résonance magnétique et la tomographie par émission de positons avec 11C-SCH23390 pour les récepteurs de la dopamine D1 dans le cortex cingulaire antérieur (ACC). Nous avons recruté 18 adultes de sexe masculin atteints d'autisme de haut fonctionnement et 20 sujets masculins typiquement développés (TD). Le groupe autiste a montré des niveaux élevés de glutamate, de glutamine et de myo-inositol (mI) par rapport au groupe TD (p = 0,045, p = 0,044, p = 0,030, respectivement) et une corrélation positive entre les niveaux de glutamine et de mI dans l'ACC ( r = 0,54, p = 0,020). Dans les groupes autistes et TD, la liaison du radioligand au récepteur ACC D1 était négativement corrélée aux niveaux de glutamine ACC (r = - 0,55, p = 0,022 ; r = - 0,58, p = 0,008, respectivement). L'amélioration du métabolisme glutamate-glutamine pourrait être due à l'activation astrogliale et au renforcement conséquent de la synthèse de glutamine dans les cerveaux autistes. La synthèse de glutamine pourrait être à l’origine du contrôle physiologique inhibiteur des signaux des récepteurs dopaminergiques D1. Nos résultats suggèrent un rapport excitation-inhibition neuronale élevé avec activation astrocytaire dans l’étiologie de l’autisme.

L'autisme est une condition développementale caractérisée par des déficits de communication et d'interaction sociales, un intérêt restreint et des comportements répétitifs. L'autisme a été associé à un taux élevé de suicide1 et à une qualité de vie altérée2. Une enquête réalisée en 2018 a révélé que la prévalence des troubles du spectre autistique était de 2,3 % plus élevée que celle signalée précédemment3. Malgré ces problèmes critiques, le développement de médicaments pour traiter l’autisme reste un défi4 ; comprendre la physiopathologie de l'autisme aux niveaux cellulaire et neurochimique est nécessaire pour trouver de nouvelles cibles permettant de développer des traitements thérapeutiques.

Dans le cerveau, des assemblages de neurones excitateurs et inhibiteurs sont impliqués dans l’apprentissage et la mémoire et l’équilibre entre leurs activités est d’une importance cruciale pour le développement de leur réseau5. L’une des théories plausibles pour la physiopathologie de l’autisme est la théorie du déséquilibre excitation-inhibition (E/I)6. En conséquence, une augmentation du rapport E/I a été impliquée dans l’autisme7,8. À un niveau non clinique, il a été rapporté qu'un modèle murin d'autisme présentait un apport synaptique excitateur élevé par rapport aux apports synaptiques inhibiteurs9,10. De plus, l’amélioration optogénétique du rapport E/I dans le néocortex de souris a provoqué des déficits de comportements sociaux liés à l’autisme11. Chez l’homme, la perturbation des circuits inhibiteurs aurait augmenté le rapport E/I, comme le montre l’électroencéphalographie12.

La spectroscopie par résonance magnétique (MRS) permet d'étudier l'équilibre entre les activités neuronales excitatrices et inhibitrices dans le cerveau de sujets vivants, car cette technologie permet de mesurer le glutamate excitateur (Glu), son métabolite relatif, la glutamine (Gln), et le gamma-aminobutyrique inhibiteur. concentrations d’acide (GABA)13,14,15. Seules trois études ont tenté de doser les niveaux de Glu et de Gln séparément par le protocole conventionnel de spectroscopie à résolution ponctuelle (PRESS) chez des sujets autistes16,17,18. Parmi elles, les deux études ont montré des altérations des niveaux de Glu18 et Gln16 dans le cortex cingulaire antérieur (ACC). Contrairement aux protocoles MRS conventionnels16,17,18, les méthodes avancées offrent une détection plus précise et plus sensible des métabolites cérébraux19, mais elles n'ont jusqu'à présent pas été appliquées à l'autisme. Récemment, nous avons démontré qu'une séquence d'acquisition de pleine intensité par écho de spin à temps d'écho court (TE) localisée par spectroscopie à voxel unique (SPECIAL) pouvait évaluer de manière robuste les niveaux de Gln dans le cerveau, en corrélation avec les niveaux plasmatiques . En conséquence, cette approche pourrait faciliter l’étude de l’existence d’un rapport E/I altéré dans l’ACC des sujets autistes.