Caractérisation du métabolisme des lipides inositol dans l'intestin
Nature Microbiology volume 7, pages 986-1000 (2022)Citer cet article
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Les lipides inositol sont omniprésents chez les eucaryotes et jouent un rôle précis dans la signalisation cellulaire et l'homéostasie membranaire. Chez les bactéries, cependant, la production de lipides inositol est relativement rare. Récemment, il a été signalé que la principale bactérie intestinale humaine, Bacteroides thetaiotaomicron (BT), produisait des lipides d'inositol et des sphingolipides, mais les voies restent ambiguës et leur prévalence n'est pas claire. Ici, en utilisant des approches génomiques et biochimiques, nous avons étudié le groupe de gènes pour la synthèse des lipides d'inositol dans BT en utilisant une souche non décrite auparavant avec un contrôle inductible de la synthèse des sphingolipides. Nous avons caractérisé la voie de biosynthèse depuis la synthèse du myo-inositol-phosphate (MIP) jusqu'au phosphoinositol dihydrocéramide, déterminé la structure cristalline de l'enzyme BT MIP synthase recombinante et identifié la phosphatase responsable de la conversion du phosphatidylinositol phosphate d'origine bactérienne (PIP-DAG) en phosphatidylinositol (PI-DAG). In vitro, la perte de production de lipides inositol a modifié l'expression de la capsule BT et la résistance aux peptides antimicrobiens. In vivo, la perte de lipides inositol a diminué la condition physique bactérienne dans un modèle murin gnotobiotique. Nous avons identifié une deuxième voie putative, non décrite auparavant, pour la synthèse bactérienne de PI-DAG sans intermédiaire PIP-DAG, courante chez Prevotella. Nos résultats indiquent que la production de sphingolipides d'inositol est répandue chez les Bacteroidetes associés à l'hôte et a des implications pour la symbiose.
L'inositol, un sucre carbocyclique abondant chez les eucaryotes, constitue la base de divers phosphates d'inositol messagers secondaires phosphorylés et de lipides d'inositol. Dans leur forme la plus simple, les lipides inositol ont l'inositol comme groupe de tête polaire, par exemple le phosphatidylinositol (PI-DAG; squelette glycérophospholipidique; Fig. 1a) ou le phosphorylcéramide d'inositol (squelette sphingolipidique). Le groupe de tête inositol peut être modifié davantage, notamment par la phosphorylation du PI-DAG pour former des phosphoinositides bioactifs, ou par l'ajout d'un mannose aux sphingolipides de l'inositol pour former les phosphorylcéramides de mannosylinositol abondants dans la levure1,2. Les dérivés de l'inositol contrôlent les processus clés de la physiologie des cellules eucaryotes. Par exemple, bien que les phosphoinositides constituent une petite fraction de l’ensemble des phospholipides, ils sont essentiels au marquage de l’identité des organites, à la régulation des interactions cytosquelette-membrane et au contrôle de la division cellulaire et de l’autophagie3,4.
a, La voie métabolique de la synthèse des sphingolipides de novo en relation avec la synthèse des lipides de l'inositol, avec les enzymes BT étudiées dans cette étude (en gras noir) et des structures lipidiques représentatives, avec une longueur de chaîne et des ramifications reflétant les structures prédominantes déterminées par l'analyse des esters méthyliques d'acides gras (voir Supplémentaire Informations, figures supplémentaires 1 et 2 et tableau 6). Les schémas de ramification des lipides à base de dihydrocéramide sont prédits mais non confirmés. Les structures sphingolipides sont nommées en violet et représentées sur fond bleu clair ; Les structures glycérophospholipidiques sont nommées en vert sur fond gris. Les lipides d’inositol sont entourés d’un cadre en pointillés. SPT, sérine palmitoyltransférase. b, La région génomique de la synthèse de l'inositol BT et des lipides de l'inositol, avec numérotation chromosomique (représentée en orientation inverse). La couleur du gène (bleu ou rouge) indique l'appartenance à un opéron prédit par BioCyc. Les annotations concernent les fonctions enzymatiques élucidées dans cette étude (en raison de l'absence de phénotype lipidique dans sa souche knock-out, BT_1524 reste hypothétique). Les substrats et produits pour la partie sphingolipidique de a ne sont pas répertoriés, car ces réactions (au-delà du SPT) n'ont pas été caractérisées chez les Bacteroidetes.
Malgré la distribution répandue des lipides inositol chez les eucaryotes, on sait peu de choses sur la structure et la distribution des lipides inositol chez les bactéries. Les lipides bactériens d'inositol sont relativement rares et on pensait auparavant qu'ils se limitaient en grande partie à la synthèse de PI-DAG chez les actinobactéries (par exemple, les mycobactéries, les corynebactéries et les streptomyces)5,6,7 et les spirochètes (Treponema)8. Chez Mycobacterium tuberculosis, un agent pathogène intracellulaire obligatoire, les groupes de tête inositol du PI-DAG lient les facteurs de virulence des oligosaccharides de surface à la membrane externe9.