Développer des anti-coumarines multi-cibles

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 13370 (2023) Citer cet article

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Une nouvelle série d'échafaudages de coumarine 7-substitués contenant un fragment ester méthylique en position C4 ont été synthétisés et testés pour leur activité antiproliférative in vitro contre les lignées cellulaires de cancer du sein MCF-7 et MDA-MB-231 à l'aide de doxorubicine (DOX) comme référence. Les composés 2 et 8 ont montré une sélectivité notable contre le MCF-7 avec IC50 = 6,0 et 5,8 µM, respectivement par rapport au DOX avec IC50 = 5,6 µM. Les composés 10, 12 et 14 ont présenté une sélectivité considérable contre les cellules œstrogènes négatives avec IC50 = 2,3, 3,5 et 1,9 µM, respectivement) par rapport au DOX avec (IC50 = 7,3 µM). Les composés les plus prometteurs ont été testés en tant qu’inhibiteurs des récepteurs du facteur de croissance épidermique et des enzymes de l’aromatase (ARO), en utilisant respectivement l’erlotinib et l’exémestane (EXM) comme standards. Les résultats ont prouvé que le composé 8 provoquait l’activité inhibitrice la plus élevée (94,73 % de la puissance de l’EXM), tandis que les composés 10 et 12 présentaient respectivement 97,67 % et 81,92 % de la puissance de l’Erlotinib. Une enquête plus approfondie a montré que les candidats prometteurs 8, 10 et 12 provoquaient un arrêt du cycle cellulaire aux phases G0 – G1 et S et induisaient l'apoptose. La voie mécanistique a été confirmée par l’augmentation du rapport caspases-9 et Bax/Bcl-2. Un ensemble de méthodes in silico a également été réalisé, notamment l'amarrage, le dépistage ADMET de biodisponibilité et l'étude QSAR.

L’une des principales causes de mortalité par cancer chez les femmes est le cancer du sein (BC), le deuxième cancer le plus répandu1. Environ 75 % des BC sont causés par le récepteur des œstrogènes (ER)2.

L'inhibition de la biosynthèse des œstrogènes est une approche efficace pour le traitement hormono-dépendant de la BC chez les femmes ménopausées3. L'enzyme aromatase (ARO) est l'un des mécanismes enzymatiques susceptibles de réguler l'augmentation des taux d'œstrogènes présents dans les cellules BC. L'exémestane (EXM) (Ia) fait partie des puissants inhibiteurs de l'aromatase (IA)4.

D'autre part, les récepteurs les plus souvent surexprimés dans les cellules BC sont les récepteurs à tyrosine kinase (TKR), par exemple le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR)5. Ainsi, cibler ces récepteurs constitue une voie prometteuse pour développer de nouveaux médicaments anticancéreux. Dans ce contexte, le premier inhibiteur de l’EGFR fortement exprimé dans différentes formes de cancers est l’Erlotinib (Ib)6,7.

De plus, cibler diverses voies apoptotiques constitue également une approche efficace pour tous les types de cancer8,9. N’importe quelle étape du processus peut être ciblée pour le traitement du cancer10.

À la lumière des informations ci-dessus, il est essentiel de développer et de synthétiser de nouveaux candidats anticancéreux avec une sélectivité accrue. Les diverses caractéristiques biologiques des médicaments contenant de la coumarine, en particulier leur activité anticancéreuse, ont suscité beaucoup d'intérêt11,12,13. Des recherches sur les propriétés biologiques des coumarines ont montré qu'elles peuvent cibler plusieurs voies du cancer, notamment l'inhibition de l'aromatase, l'inhibition de la kinase, l'arrêt du cycle cellulaire et la suppression de l'angiogenèse14,15.

L'étude des structures de EXM (Ia) 16,17 et de l'erlotinib (Ib) 18 (Fig. 1a) a fourni des informations structurelles importantes qui nous ont aidé dans la conception rationnelle de nouveaux inhibiteurs puissants d'ARO/EGFR.

(a) Principales caractéristiques structurelles de l'EXM (Ia) et de l'Erlotinib (Ib). (b) Tableau de conception avec les dérivés de coumarine signalés comme un puissant agent anti-cancer du sein.

Il est important de noter que divers candidats anticancéreux basés sur les squelettes coumariniques (II-VII) et leurs caractéristiques structurelles ont été sélectionnés comme pharmacophore principal dans le développement d'anti-BC19,20,21,22,23 multi-ciblés. Dans ce travail, la conception moléculaire reposait principalement sur deux stratégies :

Dans la première stratégie, sur la base des preuves précédentes, nous avons sélectionné EXM (Ia) et Erlotinib (Ib) comme principaux composés anti-BC (Fig. 1a). Deuxièmement, l'optimisation structurelle des composés de plomb à travers les éléments suivants (Fig. 1b) :

L'échafaudage planaire de la coumarine (1,2-benzopyrone) est un bioisostère de l'échafaudage de la quinazoline dans l'erlotinib et du noyau tétrahydronaphtalène-1,7-dione dans l'EXM. Un tel squelette sera essentiel à l’activité anticancéreuse24,25.