PNIPAM/Hexakis comme système d'administration de médicaments thermosensible pour les applications biomédicales et pharmaceutiques

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 14363 (2022) Citer cet article

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Une correction de l'auteur à cet article a été publiée le 27 septembre 2022.

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De nombreuses technologies, depuis les approches d’administration de médicaments jusqu’aux fins d’ingénierie tissulaire, commencent à bénéficier de la capacité unique des « polymères intelligents ». Les hydrogels thermosensibles ont un grand potentiel, par exemple dans les actionneurs, la microfluidique, les capteurs ou les systèmes d'administration de médicaments. Ici, le chargement de doxorubicine (DOX) avec un nouveau polymère thermosensible N-isopropyl acrylamide (PNIPAM) et ses copolymères est étudié afin d'augmenter l'efficacité du médicament de doxorubicine sur le site tumoral ciblé. Par conséquent, une conception rationnelle précise basée sur l'utilisation de la dynamique moléculaire classique (MD) et de simulations métadynamiques bien tempérées permet de prédire et de comprendre le comportement des polymères thermosensibles lors du chargement de DOX sur le nanocanal Hexakis à 298 et 320 K. De plus, ce travail étudie l'efficacité de ce support de médicament pour la libération de DOX en réponse à des stimuli tels que des variations de température et des changements du pH physiologique. L'étude conclut que le composite Hexakis-polymère est capable d'adsorber le DOX à pH neutre et qu'en augmentant la température des systèmes simulés de 298 à 320 K, la force d'attraction intermoléculaire diminue. De plus, les résultats obtenus de la simulation MD ont révélé que l'interaction dominante entre DOX et Hexakis dans les systèmes DOX/polymère/Hexakis est le terme de Lennard-Jones (LJ) en raison de la formation d'une forte interaction π-π entre l'adsorbat et le substrat. surface. Les résultats obtenus montrent une agrégation plus élevée des chaînes DMA autour des Hexakis et la formation de liaisons plus fortes avec la DOX. Les résultats des simulations métadynamiques bien tempérées ont révélé que l’ordre d’insertion du médicament et du polymère dans le système est un facteur déterminant sur le devenir du processus d’adsorption/désorption. Dans l'ensemble, nos résultats expliquent le comportement dépendant de la température des polymères PNIPAM et l'adéquation du support polymère-Hexakis pour l'administration de doxorubicine.

Le polymère poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAM) est l’un des polymères sensibles à la température les plus largement utilisés et les plus étudiés1,2,3,4. La réponse en température des polymères est importante à la fois pour la compréhension fondamentale de la physique des polymères et pour les applications techniques5,6. Le polymère PNIPAM présente une température de solution critique (LCST) inférieure à environ 310 K (37 °C)7,8. Il est complètement soluble dans l'eau en dessous de la LCST et devient moins soluble voire s'effondre dans la phase aqueuse au-dessus de la LCST. Étant donné que cette LCST est proche de la température à laquelle se produisent la plupart des processus physiologiques, elle fait du PNIPAM un matériau prometteur pour le développement de systèmes d'administration de médicaments ciblés9,10,11. Concernant le traitement du cancer, le polymère PNIPAM est généralement appliqué pour étudier l'interaction entre la cognition biologique et les cellules cibles à différentes températures ou pH12,13,14. Pour comprendre le comportement LCST de ces polymères, ainsi que l'effet de la chaîne polymère sur la charge, la libération et la délivrance cellulaire du médicament, plusieurs études ont été réalisées par les chercheurs. Tucker et Stevens15 ont étudié la longueur de la chaîne du polymère (dans la plage de 3 à 30 mers) en fonction de la température de transition pour un seul polymère PNIPAM syndiotactique et ont découvert l'existence d'une LCST plus élevée pour les chaînes plus courtes. Reza Maleki et al.16 ont étudié l'effet de la longueur de la chaîne du polymère thermosensible N-isopropyl acrylamide sur le nanotube de carbone en tant que système d'administration de médicaments pour le chargement de doxorubicine (DOX) via des simulations classiques de dynamique moléculaire (MD). Les résultats obtenus ont révélé que le PNIPAM avec une longueur de chaîne, c'est-à-dire 15 mers, est plus stable et efficace dans les systèmes de distribution que le polymère PNIPAM à chaîne plus longue, en fonction de l'énergie et de la structure du système. Vatti et al.17 via des simulations de dynamique moléculaire, ont étudié la solubilité de la doxorubicine dans trois polymères différents, à savoir le poly (N-isopropyl acrylamide), le polyéthylène glycol et la polyvinylpyrrolidone. Leurs travaux suggèrent que la longueur PNIPAM 15-mer est la plus stable et la plus efficace dans les systèmes d'administration de médicaments. À l’aide des études théoriques, Murti et al.18 ont rapporté que l’oxyde de graphène (GO) greffé au PNIPAM crée un état de surface « on »/« off » autour de son LCST lors des interactions avec la protéine des cellules cancéreuses. En fait, la présence du monomère PNIPAM stabilise le système grâce à l’interaction entre les bases nucléiques et GO. En outre, Shiddiky et ses collègues19 ont produit des immunocapteurs à base de polymère PNIPAM qui fournissent une surface réversible pour reconnaître les protéines cancéreuses dans le sérum humain. Plus récemment, Aleman et ses collègues20 ont développé des nanogels semi-interpénétrés (NG) constitués d'un maillage de poly (N-PNIPAM) et de polyglycérol dendritique (dPG) contenant un SIPN (réseau semi-interpénétré). Leurs résultats ont révélé que le polymère PNIPAM offre une thermoréactivité et agit comme un stabilisant. De plus, l'effondrement du polymère PNIPAM augmente le contact entre les chaînes de polymères intrinsèquement conducteurs (ICP), améliore les processus de transfert de charge et facilite l'interaction avec la surface de l'électrode. Outre de nombreuses études sur le polymère PNIPAM pur, des recherches sur ses copolymères ont également été réalisées et ont révélé des informations intéressantes21,22,23,24,25. Parmi les différents macrocycles annulaires, les structures Hexakis (m-PE) avec un squelette rigide et des cavités indéformables présentent un intérêt particulier26,27. Ces structures sont constituées d’unités oligo-(m-phénylène éthylène) avec des diamètres intérieur et extérieur strictement définis, communément appelés matériaux biocompatibles utiles28. Dans nos études précédentes29,30, pour la première fois grâce à des simulations MD et à des calculs de théorie fonctionnelle de la densité (DFT), il a été démontré que les Hexakis (m-PE) subissent un processus d'auto-assemblage pour former une structure nanotubulaire qui peut être une nouvelle structure. capteur biocompatible pour les systèmes d’administration de médicaments. La doxorubicine, qui sert de modèle de médicament anticancéreux, est l'un des médicaments de chimiothérapie conventionnelle fiables31,32. De nombreuses études ont montré que l'utilisation de nanoporteurs pour l'administration du médicament chimiothérapeutique DOX comme traitement adjuvant réduit la toxicité de cet agent et augmente son efficacité33,34,35. De plus, le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la non-toxicité et l’administration sélective de DOX aux tumeurs revêt une grande importance. Par rapport aux systèmes d'administration de médicaments (DDS) conventionnels, les avantages du DDS intelligent sont évidents. Les nanocomposites présentent un grand intérêt en nanobiotechnologie en raison de leur capacité à présenter de bonnes propriétés multifonctionnelles. Différents types de nanocomposites ont été développés avec succès jusqu'à présent, et chaque modèle peut être utilisé pour différentes applications. D’un autre côté, le nanocomposite peut être utilisé pour la libération contrôlée de médicaments, et leur combinaison avec des nanoparticules peut constituer des outils prometteurs pour l’administration ciblée de médicaments. Par exemple, Gupta et al.36 travaillent sur la synthèse et les applications du nanocomposite polysorbate/fermolybdophosphate (PS/FMP). De plus, le nanocomposite PS/FMP est utilisé comme véhicule d'administration de médicaments pour l'administration ciblée ou systémique de médicaments à base de méthylcobalamine. Les résultats obtenus montrent que l’efficacité d’encapsulation du médicament et l’efficacité de chargement du médicament sont respectivement d’environ 35,2 % et 60,4 %. La libération de méthylcobalamine s'avère être pH 9,4 > pH 7,4 > solution saline (pH 5,7) > pH 2,2. D’après leurs résultats, le nanocomposite PS/FMP est un nanocomposite multifonctionnel prometteur. Par conséquent, dans la présente étude, des simulations métadynamiques classiques (MD) et bien tempérées sont effectuées pour étudier le nanocomposite Hexakis – PNIPAM en tant que support approprié pour l'administration de DOX. Afin d'étudier l'effet des profils de dépendance à la température des polymères sur les caractéristiques du PNIPAM et l'administration du médicament, deux températures différentes sont considérées pour le PNIPAM et deux de ses copolymères, et six simulations sont réalisées avec le chargement de DOX avec des polymères 10-mères. à la surface du nanotube Hexakis. De plus, le mécanisme de libération de DOX à partir du DMA/Hexakis, le DMA étant le polymère le plus stable, dans des conditions acides, a été évalué. A cet effet, l'oligomère PNIPAM et deux de ses copolymères, à savoir le NIPAAm-codiméthylacrylamide (p(NIPAAm-co-DMA)), (appelé ici brièvement DMA), et le pNIPAAm-co-acrylamide (p(NIPAAm-co-Am) ), (appelé ici brièvement Am), sont utilisés à 298 et 320 K. Pour l'analyse de ce porteur attractif, les énergies d'interaction, le rayon de giration, la fonction de distribution radiale et le paysage énergétique libre sont étudiés. Les résultats de cette étude peuvent fournir un aperçu intéressant et novateur de l'utilisation optimale des polymères PNIPAM pour la libération contrôlée du médicament DOX. Étant donné que l’environnement de la tumeur a une température plus élevée que le reste du corps, les polymères sensibles à la température peuvent généralement libérer des médicaments à ce stade. En étudiant le polymère Hexakis en tant que support, nous répondons à cette question : le polymère Hexakis constitue-t-il un candidat approprié pour la libération contrôlée de DOX et la libération de médicaments suite à une augmentation de la température dans les tumeurs cancéreuses ?