Métal multifonctionnel

Nature Communications volume 13, Numéro d'article : 2688 (2022) Citer cet article

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Une réponse immunitaire inhibée et de faibles niveaux d’administration limitent l’efficacité du traitement contre le cancer par famine. Nous rapportons ici la co-administration de la glucose oxydase (GOx) et de l'inhibiteur de l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO), le 1-méthyltryptophane, à l'aide d'un nanoréacteur à base de structure métallo-organique (MOF), montrant une libération amplifiée pour la famine tumorale. Immunothérapie par oxydation. Le nanosystème surmonte de manière significative les biobarrières associées à la pénétration de la tumeur et améliore la biodisponibilité de la cargaison grâce à la stratégie d'inversion de charge et de réduction de taille activée par le microenvironnement tumoral faiblement acide. Le nanosystème se désassemble et libère rapidement des cargaisons en réponse aux espèces réactives de l’oxygène (ROS) intracellulaires. GOx consomme du glucose de manière compétitive et génère des ROS, induisant ainsi le désassemblage auto-amplifiable du MOF et la libération du médicament. L'immunothérapie combinée famine/oxydation par blocage de l'IDO renforce non seulement la réponse immunitaire et stimule la mémoire immunitaire grâce à la famine tumorale activée par GOx et au recrutement de cellules T effectrices, mais soulage également efficacement la tolérance immunitaire par le blocage de l'IDO, inhibant remarquablement la croissance tumorale. et métastases in vivo.

La thérapie de famine représentée par la glucose oxydase (GOx) a été reconnue comme une stratégie « verte » contre le cancer, car elle coupe l’apport de nutriments nécessaire aux tumeurs avec des effets secondaires négligeables1. GOx a été utilisé pour le traitement de famine contre le cancer, en raison de sa capacité à présenter des effets immunostimulateurs2,3,4. Il peut tuer efficacement les tumeurs en appauvrissant le glucose de manière émulative et en générant des espèces réactives de l'oxygène (ROS) cytotoxiques, facilitant ainsi l'exposition aux antigènes associés aux tumeurs (TAA) pour un effet antitumoral global5. Cependant, son effet immunostimulateur est naturellement inhibé en raison de divers mécanismes de résistance immunitaire à rétroaction négative6. Le blocage des voies de régulation négatives combiné à une thérapie de famine/oxydation représente l’une des stratégies les plus prometteuses pour l’immunothérapie tumorale7.

La protéine de point de contrôle immunitaire indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO) est fortement exprimée dans les tumeurs, ce qui peut inhiber la prolifération des cellules T effectrices et induire l'expansion des cellules T régulatrices (Treg) en catalysant le tryptophane (Trp) en kynurénine (Kyn). , se présentant ainsi comme une cible immunothérapeutique attrayante pour soulager le microenvironnement immunosuppresseur8,9. Des études récentes suggèrent que l'inhibiteur compétitif spécifique de l'IDO, à savoir le 1-méthyltryptophane (1-MT), pourrait efficacement soulager l'évasion immunitaire10,11,12. Cependant, une modeste immunité anticancéreuse a été démontrée pour la monothérapie avec blocage de l'IDO en raison d'une présentation antigénique et d'une réponse immunitaire insuffisantes13. Ainsi, la combinaison de l’immunothérapie par blocage de l’IDO médiée par 1-MT et de la famine/oxydation activée par GOx peut constituer une stratégie réalisable contre les tumeurs présentant une forte réponse immunitaire et une faible résistance immunitaire.

Étant donné que la faible biodisponibilité et l'inactivation rapide des GOx et des barrières biologiques séquentielles entraînent une pénétration limitée des tumeurs et une faible endocytose, la construction de nanosystèmes multifonctionnels pour un transfert efficace de GOx et de 1-MT dans les tumeurs est cruciale pour améliorer l'efficacité du traitement14,15. D'une part, les nanoréacteurs à base de structure métallo-organique (MOF), combinant les avantages des MOF (par exemple, une capacité de chargement élevée et une bonne fidélité enzymatique) et des nanoréacteurs (par exemple, un espace de réaction restreint pour les enzymes) ont été proposés comme véhicules idéaux. , en raison de la colivraison efficace des enzymes biologiques non toxiques (par exemple GOx) et de la 1-MT aux tumeurs. Ainsi, la libération in situ de marchandises et la catalyse de substrat (par exemple, le glucose) conduisent à la génération d'espèces toxiques (par exemple, H2O2) avec une biodisponibilité et une efficacité thérapeutique améliorées. D’autre part, la stratégie de taille/charge variable activée par le microenvironnement tumoral peut surmonter ces barrières biologiques, conduisant à une efficacité d’administration et à un effet thérapeutique améliorés18,19. Par conséquent, les nanoréacteurs basés sur MOF avec des caractéristiques variables de taille/charge représentent un nanosystème approprié pour renforcer la réponse immunitaire antitumorale par l’immunothérapie combinée famine/oxydation par blocage de l’IDO.