Évaluation comparative de p5+14 avec SAP et peptide p5 par dual

Scientific Reports volume 6, Numéro d'article : 22695 (2016) Citer cet article

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L'amylose est un trouble de mauvais repliement des protéines caractérisé par le dépôt extracellulaire d'amyloïde, une matrice complexe composée de fibrilles protéiques, de glycosaminoglycanes hypersulfatés et de composant amyloïde P sérique (SAP). L’accumulation d’amyloïde dans les organes viscéraux entraîne la destruction de l’architecture tissulaire, entraînant un dysfonctionnement et une défaillance des organes. Un diagnostic différentiel précoce et une surveillance de la maladie sont essentiels pour améliorer les résultats pour les patients ; ainsi, l’imagerie amyloïde du corps entier serait bénéfique à cet égard. L'imagerie moléculaire non invasive de l'amyloïde systémique est réalisée en Europe à l'aide de SAP marqué à l'iode 123 ; cependant, ce traceur n'est pas disponible aux États-Unis. Par conséquent, nous avons évalué des peptides synthétiques polybasiques, désignés p5 et p5+14, comme radiotraceurs alternatifs pour détecter l’amylose systémique. Ici, nous effectuons une évaluation comparative de l’efficacité du peptide radiomarqué p5+14 avec p5 et SAP, chez des souris chargées d’amyloïde, en utilisant l’imagerie SPECT double énergie et les mesures de biodistribution tissulaire. Les trois radiotraceurs se sont liés sélectivement à l’amyloïde in vivo ; cependant, p5+14 était significativement plus efficace que p5 dans certains organes. De plus, le SAP se liait principalement à l'amyloïde hépatosplénique, alors que p5 + 14 était largement distribué dans de nombreux sites anatomiques chargés d'amyloïde, notamment la rate, le foie, le pancréas, les intestins et le cœur. Ces données soutiennent la validation clinique de p5+14 en tant que radiotraceur amyloïde pour les patients aux États-Unis.

Les dépôts amyloïdes sont composés de fibrilles protéiques, en association avec des glycosaminoglycanes hypersulfatés et des protéines sériques telles que le composant amyloïde P sérique (SAP)1. Le dépôt incessant d’amyloïde extracellulaire entraîne une perturbation de l’architecture tissulaire2,3, une cytotoxicité4 et, éventuellement, un dysfonctionnement et une défaillance des organes. L'amylose systémique est une maladie orpheline, avec environ 3 500 nouveaux diagnostics chaque année aux États-Unis. Chez ces patients, l’amyloïde peut impliquer n’importe quel tissu viscéral, mais l’atteinte cardiaque et rénale est associée aux taux de mortalité les plus élevés1. En raison de leur rareté et de leur présentation clinique hétérogène, le diagnostic précoce et précis des maladies amyloïdes systémiques reste difficile5. Les avis d’experts des médecins et des chercheurs suggèrent qu’un diagnostic précoce est essentiel à l’amélioration des résultats pour les patients6,7. Le diagnostic de l'amylose repose actuellement sur l'examen d'échantillons de tissus dérivés de biopsies et colorés au rouge Congo. La présence d’amyloïde produit une biréfringence verte lorsqu’elle est observée au microscope avec un éclairage à polarisation croisée8,9. Cette technique est datée, mais reste la norme de diagnostic. Cependant, la procédure de coloration et l’interprétation ne sont pas triviales et les biopsies sont sujettes à des erreurs d’échantillonnage, ce qui peut conduire à des résultats faussement négatifs. De plus, un diagnostic positif basé sur la congophilie tissulaire ne renseigne pas sur l'étendue de la charge amyloïde du corps entier chez les patients et l'acquisition de biopsies de plusieurs organes n'est pas pratique et peut contribuer à la morbidité.

L’obtention d’une représentation complète de la charge amyloïde chez les patients peut confirmer le diagnostic, éclairer le pronostic et faciliter la surveillance de la maladie. À l'heure actuelle, la référence en matière d'imagerie amyloïde systémique, qui n'est couramment utilisée qu'en Europe, implique la scintigraphie gamma utilisant du SAP marqué à l'iode 123 comme radiotraceur10,11,12. Bien qu’efficace, cette technique n’est pas approuvée par la FDA pour une utilisation aux États-Unis ; par conséquent, une approche d’imagerie alternative est nécessaire. De plus, il ne s’est pas révélé efficace pour la détection clinique de l’amyloïde dans le cœur13,14, un organe impliqué chez plus de 50 % des patients atteints d’amylose associée aux chaînes légères (AL), la forme la plus courante de maladie amyloïde viscérale7. . À cette fin, nous avons développé des peptides polybasiques synthétiques réactifs à l’amyloïde qui se lient préférentiellement à l’amyloïde via des interactions électrostatiques4. Ces peptides ont été utilisés pour cibler et colorer spécifiquement les dépôts amyloïdes d’AL humaine et associés à la transthyrétine (ATTR) dans des coupes de tissus fixées au formol in vitro15,16. De plus, la réactivité peptidique avec l’amyloïde associé à l’inflammation (AA) dans un modèle de souris transgénique a été documentée à l’aide de l’imagerie par tomodensitométrie par émission de photons uniques (SPECT) et de la microautoradiographie4,16,17,18. Notamment, deux peptides α-hélicoïdaux avec une répétition Lys-Ala-Gln-Lys-Ala-Gln-Ala – heptad, désignés p5 et p5+14, ont été bien caractérisés4,15,16,17,18,19,20 ( Fig. 1). Parmi ceux-ci, le peptide p5+14 a une affinité plus élevée pour l’amyloïde, en raison de son électropositivité accrue et s’est révélé exceptionnellement prometteur en tant qu’agent d’imagerie amyloïde18. Des plans visant à évaluer ce réactif dans le cadre d’un essai clinique d’imagerie de phase I portant sur des patients atteints d’amylose AL sont en cours.